A méhnyakrák teljes eliminálása megvalósítható cél

A WHO optimizmusa azonban nem alaptalan. A méhnyakrák az egyike azon kevés ráktípusnak, amelyek népegészségügyi szintű programokkal megelőzhetők és korán felismerhetők, vagyis az elsődleges és a másodlagos prevenció eszközeivel egyaránt hatékonyan leküzdhetők. A 2008-ban Nobel-díjjal kitüntetett Harald zur Hausen felismerése nyomán, miszerint a méhnyakrákos esetek túlnyomó többségét az ún. magas kockázatú humán papillómavírusokkal (high risk HPV, hrHPV) való perzisztens fertőződés okozza, olyan polivalens, több hrHPV-törzzsel szemben védelmet nyújtó vakcinákat fejlesztettek ki, amelyek a bevezetésük óta eltelt másfél évtized alatt máris érzékelhetően csökkentették a HPV okozta elváltozások előfordulását. A méhnyak szűrővizsgálatának tudományos és technológiai fejlődésében szintén fontos szerepet kapott a HPV jelenlétének és sejtszintű hatásainak kimutatása. A molekuláris eszköztárral kiegészített modern citológiai vizsgálatok nagyban növelik a korai felismerés érzékenységét és fajlagosságát, s ezzel szintén jelentősen hozzájárulnak a rákos esetek és a hozzájuk köthető halálozás visszaszorításához. Összességében tehát rendelkezésünkre állnak azok az eszközök, amelyekkel a WHO ambiciózus célja valóra váltható. Az alábbiakban ezekről az eszközökről – a HPV-ellenes védőoltásokról, illetve a modern citológiai és molekuláris szűrővizsgálatokról – olvasható egy rövid összefoglalás.

A HPV-védőoltások kiemelt szerepet játszanak a méhnyakrák megelőzésében

A humán papillómavírusoknak több mint 200 típusa ismert, ám ezek közül a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség, az IARC csak 12-t osztályoz 1. osztályú karcinogénnek, és e daganatkeltés szempontjából magas kockázatú (high-risk) altípusok közül kilenc (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58) okolható a HPV-asszociált méhnyakrákok csaknem 95%-áért. Bár a hrHPV és a méhnyakrák közötti összefüggés nem teljesen kizárólagos, vagyis a méhnyakrákok egy részében nem mutatható ki a HPV-fertőzés oki szerepe, és egy hrHPV-vel való krónikus fertőzöttség sem okoz teljes bizonyossággal rákot, a WHO 2019-es adatai szerint a hrHPV-k évente több mint félmillió új méhnyakrákos esetért – az összes méhnyakrák 95%-áért – felelnek világszerte, s ezek közül több mint 300 ezer végződik halállal. A HPV-fertőzés előfordulási gyakoriságát a világ női népessége körében átlagosan 11.5%-ra becsülik; Magyarországon ez az arány 11.2%.

A HPV-k kisméretű genommal rendelkező DNS-vírusok, amelyek a hámok osztódóképes alapi sejtjeit fertőzik. Életciklusuk, szaporodásuk összekapcsolódik a hámsejtek érésével. A gazdasejtbe jutva először hatféle korai (early, E1-6) szabályozófehérjét termeltetnek, amelyek átprogramozzák a sejt működését. A daganatkeletkezés szempontjából kiemelkedő jelentőségűek a hrHPV-k E6 és E7 szabályozófehérjéi, amelyek ún. onkoproteinként viselkednek, ugyanis akadályozzák a sejtosztódást fékező Rb (retinoblastoma) és p53 tumorszuppresszorok működését. Ahogy a fertőzött hámsejtek érésük során a hámfelszín felé tolódnak, elindul a két kései (late, L1-2) virális struktúrfehérje termelése. A vírus-DNS ezekbe csomagolódva új vírusrészecskéket alkot, amelyek továbbviszik a fertőzést. A fertőzött cervixhám széteső elhalt sejtjeiből kiszabaduló vírusrészecskék a hüvely nyálkahártyafelszínére kerülnek, ahol jórészt rejtve maradnak az immunrendszer elől, s ez részben megmagyarázza, miért válik a méhnyak HPV-fertőzése olyan könnyen perzisztenssé. Emellett a vírus genetikai anyaga képes a gazdasejt DNS-ébe tartósan beépülni, s az így integrálódott vírusgenom új vírusrészecskéket már alig vagy nem is hoz létre, ellenben az E6/E7 onkoproteineket fokozott intenzitással termeli, így előmozdítja a daganat kialakulását.

Az elmondottakból következik, hogy a HPV-asszociált méhnyakrák elleni védekezés leghatékonyabb módja magának az elsődleges fertőződésnek a megelőzése, s erre a célra a hrHPV-k elleni immunizálás kimagaslóan eredményesnek mutatkozik. A vírus leginkább immunogén alkotórészét, az L1 fehérjét rekombináns technológiával előállítva és megfelelő formulálás után intramuszkuláris úton a szervezetbe juttatva erős és tartós HPV-ellenes immunválasz alakítható ki. Valamennyi engedélyezett oltás multi- vagy polivalens, tehát egyszerre több hrHPV-törzs ellen is védettséget nyújt. Az Európai Unióban egy bivalens (HPV 16/18), egy kvadrivalens (HPV 6/11/16/18) és egy nonavalens (HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) vakcina van forgalomban. Utánkövetéses vizsgálatok igazolták, hogy az oltott nőkben 5 évvel az oltás után az érintett HPV-típusok prevalenciája jelentősen csökken, az oltás utáni 10 évben pedig az oltatlan népességhez viszonyítva számottevően ritkábban alakulnak ki bennük daganatelőző hámelváltozások. Svéd adatok szerint a 17 évnél fiatalabban beoltottak között a méhnyakrák kialakulásának kockázata 88%-kal csökkent a nem oltott csoporthoz viszonyítva.

Az EU más országaihoz hasonlóan a magyar Nemzeti Immunizációs Program keretében is a 7. osztályos (12. évüket betöltött) lányokat és fiúkat oltják HPV ellen. A lányokat célzó oltókampány 2014-ben, a fiúké 2020-ban indult. A program keretében a jelenlegi legmodernebb, nonavalens oltást ajánlják fel önkéntes alapon és térítésmentesen. Az oltás felvétele ebben az életkorban ideális, egyrészt mert a szexuális aktivitás kezdete előttre esik, másrészt mert az immunrendszer magasabb válaszkészsége miatt ekkor még két dózis is elegendő. Ugyanakkor a vakcináció későbbi életkorban is erősen ajánlott azzal a kitétellel, hogy 15 éves kortól három dózis szükséges a megfelelő védettségi szint kialakításához, és az ilyen „catch up” oltás egyes országokban már szintén állami támogatásban részesül.

A modern citológiai és molekuláris vizsgálómódszerek hatékonyabbá teszik a méhnyakrák szűrését

A méhnyaki kenet rákszűrésre való alkalmasságát egymástól függetlenül ismerte fel Aurel Babeş román kutatópatológus és Georgios Papanikolaou görög citológus. Az ő 1928-ban közölt úttörő munkáik nyomán vált világszerte a hatfokozatú (P0-P5) „Pap-teszt” évtizedekre a méhnyakszűrés aranysztenderdjévé. Bár a Pap-teszten alapuló szűrőprogramok érzékelhetően csökkentették a méhnyakrák előfordulását, a vizsgálat idővel technikailag és tudományosan is elavult. A mintavételhez használt faspatulát, illetve vattatampont felváltotta a kevesebb műterméket produkáló és ma is használatos citológiai kefe, a hagyományos kenetkészítést pedig a világ sok országában már teljesen kiszorította a folyadékalapú citológia (liquid-based cytology, LBC). Az LBC mintavétel során a kefével levett sejtek szuszpenzióba kerülnek, s ebben a formában biztonságosan szállíthatók a vizsgáló laboratóriumba, ahol speciális sejtcentrifuga segítségével a tárgylemez körülírt területére koncentrálják őket. Az így készült preparátumon nem nehezíti az értékelést a kenetekre jellemző véres-nyákos háttér, és egyetlen levett mintából elvégezhetők az alább ismertetett immunfestések és egyéb molekuláris vizsgálatok is. Ugyanakkor számottevő műszer-, anyag- és munkaigénye miatt az LBC jóval költségesebb, ezért finanszírozása hazánkban jelenleg még nem megoldott.

A Pap-teszt hibáit kiküszöbölendő nemcsak a mintalevétel technikája, de az értékelés módszertana is jelentős fejlődésen ment keresztül. Ma már világszerte az 1988-ban kidolgozott és azóta többször módosított Bethesda-rendszer használatos, amely a malignitásra utaló jelek értékelésekor figyelembe veszi a HPV-fertőzés morfológiai jegyeit, és a különböző nemdaganatos elváltozások (pl. gyulladás, fertőzések, hormonális hatások) leírására is kitér. A HPV-fertőzés korai szakaszára jellemzők az ún. koilociták („üreges sejtek”), amelyeknek a sejtmagja körül megfigyelhető világos udvar a HPV E4 fehérjéjének a sejtvázra gyakorolt romboló hatását tükrözi. Amennyiben koilociták és más HPV okozta alaki és festődésbeli eltérések megállapíthatók, de malignitásra utaló egyéb jel nincsen, a diagnózis ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance, meghatározatlan jelentőségű atípusos laphámsejtek). Az így jellemzett elváltozások hajlamosak egy-másfél év alatt spontán regrediálni. A perzisztens HPV-fertőzés ugyanakkor a laphámelváltozások további progressziójához vezethet, és az így kialakuló léziókat a fokozódó celluláris atípia alapján LSIL-nek (low-grade squamous intraepithelial lesion, alacsony grádusú intraepiteliális laphámelváltozás), illetve HSIL-nek (high-grade squamous intraepithelial lesion, magas grádusú intraepiteliális laphámelváltozás) osztályozza a Bethesda-klasszifikáció, mely utóbbi kategória magába olvasztja a korábbi CIN (cervikális intraepiteliális neoplázia) 2-es és 3-as típusokat. Ezeket követi a progressziós sorban az in situ karcinóma (CIS), illetve az invazív laphámrák.

Ritkábban találkozni a méhnyak mirigyhám-eredetű elváltozásaival, amelyek dignitás szerint az atípusos mirigyhámsejtektől (AGC, atypical glandular cells) a különböző eredetű, etiológiájú és morfológiájú adenokarcinómákig terjednek. Az esetek 85%-át adó endocervikális adenokarcinóma HPV-asszociált, míg a fennmaradó gasztrikus, világossejtes és egyéb adenokarcinómák HPV-függetlenek.

A pusztán hematoxilin-eozin festésre támaszkodó Bethesda-osztályozást a modern diagnosztikában jelentősen kiegészítik és pontosítják a molekuláris vizsgálatok, amelyek a HPV-fertőzés jelenlétét és aktivitását, illetve sejtekre gyakorolt hatását mutatják ki. A HPV DNS-t detektáló, PCR-en vagy in situ hibridizáción (ISH) alapuló módszerek a különböző hrHPV-altípusok jelenlétét igazolják, ám a fertőzés transzformáló aktivitásáról nem nyújtanak információt. A HPV E6/E7 korai onkoproteinjeit kódoló mRNS-ek RT-PCR- vagy ISH-alapú kimutatása azonban közvetlenül jelzi a transzformáló virális gének kifejeződését. Ehhez hasonló információt nyújtanak az immunfestések, amelyek láthatóvá teszik, amint a vírus daganatkeltő fehérjéi megzavarják a sejtciklus szabályozását. A legelterjedtebben alkalmazott kettős immunfestés az aktívan osztódó sejtek magját (a Ki67 fehérje jelenléte alapján) vörösre festi, miközben ugyanezen sejtek citoplazmáját a p16^INK4a sejtciklusszabályozó fehérje felszaporodása nyomán barna színben tünteti fel. A citológiai preparátum atípusos sejtjeiben a kettős festődés egyértelműen utal a sejtciklus zavarára.

Hazánkban jelenleg az ún. reflex-HPV-teszt ajánlott és finanszírozott, vagyis hrHPV-meghatározást rutinszerűen csak kóros citológiai lelet esetén végeznek. A hrHPV státusz mindkét irányban módosíthatja a Bethesda-besorolást: a negatív hrHPV eredmény segít kizárni a malignitás gyanúját ASC-US citológia esetén, míg a pozitív eredmény a HSIL felé tereli az ASC-H (ASC – cannot exclude HSIL, HSIL nem kizárható) és az LSIL kategóriákat. Szakértők ugyanakkor előnyösnek látnák, ha a citológiai vizsgálat és a HPV-meghatározás ún. kombinált teszt (koteszt) formájában egyetlen mintavételből történhetne, ugyanis nemzetközi tapasztalatok alapján a pusztán citológiai alapú szűrés 70% körüli érzékenysége ily módon akár 98%-ra növelhető. A folyadékalapú minta egyik erénye, hogy kiválóan alkalmas a koteszt elvégzésére. Emellett erős érvek szólnak a fordított logikát alkalmazó, először hrHPV-re tesztelő, és a pozitív esetekben reflex-citológiát előíró protokoll mellett is, amelyet számos országban sikerrel alkalmaznak.

Forrás: Schaff Zsuzsa – Járay Balázs: A méhnyakszűrés és a HPV elleni vakcináció – MAGYAR ONKOLÓGIA 66:325–330, 2022